Phoenix disse uma vez em uma entrevista, ”Às vezes eu desejo não ser tão consciente como sou”.

Antes de sua morte, sua imagem pública era de um rapaz honesto, em parte devido à discussão pública das suas diversas implicações sociais, políticas e humanitárias como resultado, o motivo da sua morte foi considerado um dos momentos mais chocantes e trágicos à época, e suscitou uma grande quantidade de cobertura da mídia. Sobre este dia, a maior parte dos familiares e amigos mantêm silêncio sobre o assunto.

Pouco antes de seu falecimento em 1993, Phoenix, cujos hábitos com drogas ainda eram desconhecidos do público, disse em uma entrevista, ”… não são apenas drogas feitas por bandidos e sleaze-bags; isso é uma doença universal”. Fãs e críticos de cinema têm muitas vezes feito referências traçando paralelos altamente incomum com a sua história – e momentos aparentemente profético de sua morte – refletida em seus filmes.
“ Por muito tempo, eu disse o contrário do que pensava. Em entrevistas, eu também desempenhou personagens. Eu menti para mim mesmo e, muitas vezes, confundi as pessoas. Mas tudo acabou agora, porque eu não tenho mais nada a esconder. Eventualmente, eu sou uma pessoa muito normal. ”

Em 31 de outubro de 1993, Phoenix teve uma overdose de drogas de heroína e cocaína (conhecido como Speedball) do lado de fora da boate Viper Room, em Hollywood cujo um dos sócios era o ator Johnny Depp. Phoenix tinha retornado para Los Angeles na véspera de ir para Utah para completar as três semanas do seu último (e incompleto) projeto Dark Blood. Sua irmã mais nova, Rain e o irmão Joaquin tinham voado fora da Flórida para se juntar a ele em seu hotel, a namorada de Phoenix Samantha Mathis também tinha chegado para conhecê-los e todos estavam presentes na cena da morte de River. Na noite de 30 de outubro River estava para fazer uma performance com o seu amigo Michael Flea Balzary do Red Hot Chili Peppers. Em algum ponto da noite Phoenix foi ao banheiro para tomar medicamentos com vários amigos e concessionários. É relatado que um conhecido lhe ofereceu uma poderosa forma de metanfetamina misturada com opiáceos, que é então aspirada, logo após consumir a droga ele se sentiu mal. Ao deixar o Viper Room, ele desmaiou na calçada e começou a convulsionar por oito minutos. Joaquin ligou para o 911, durante a chamada ele foi incapaz de determinar se River estava ou não respirando. Mas, na verdade, ele já tinha parado de respirar. Rain procedeu a fazer respiração boca-a-boca afim de reanimá-lo. Durante o episódio Johnny Depp e sua banda P (com Flea e o amigo de Phoenix Gibby Haynes do Butthole Surfers) tinham subido para o palco para se apresentar. Segundo Haynes a banda estava no meio da canção, “Michael Stipe” (que incluia o trecho ”mas nós não temos uma parte, nem um pedaço de nossos corações, não é Michael, River Phoenix ou Flea ou eu”), enquanto isso Phoenix estava desmaiado do lado de fora da boate. Quando a notícia chegou ao clube, Flea imediatamente deixou o palco e se apressou para ajudar o amigo. Paramédicos tinham chegado ao local e encontraram Phoenix em assistolia, então, administraram drogas em uma tentativa de recuperar seus batimentos cardíacos. Ele foi levado às pressas para o Cedars-Sinai Medical Center, acompanhado por Flea, em uma ambulância. Outras tentativas de ressuscitar Phoenix (incluindo a inserção de um marcapasso), foram infrutíferas. Ele foi declarado morto às 1:51 da manhã do dia 31 de outubro de 1993. No dia seguinte, o clube se tornou um santuário e milhares de fãs deixaram flores, fotos e velas na calçada e mensagens nas paredes do local. Uma faixa foi colocada na janela da boate, onde lia-se:, ”Com muito respeito e amor a River e sua família, o “Viper Room” está temporariamente fechado. Nossas sinceras condolências a todos os seus familiares, amigos e entes queridos. Ele fará falta”. O clube permaneceu fechado durante uma semana. Johnny Depp continuou a fechar o clube todos os anos no dia 31 de outubro, até vender sua parte na sociedade em 2004.

Apesar de não haver no local um paparazzo para fotografar Phoenix morto na rua, um dia antes de sua cremação na Flórida, um repórter invadiu o funeral e tirou uma foto de Phoenix descansando em seu caixão; esta foto foi mais tarde vendida para os tablóides por U$ 1.000.000. Suas cinzas foram espalhadas pela família no rancho na Flórida.